S cepivom povezano pospeševanje bolezni (VAED) – tveganje, o katerem se ne govori in ne poroča … kljub opozorilom EMA-e in procepilnih znanstvenikov.

V EPAR (European public assessment report – Evropsko javno poročilo o oceni zdravila), je VAED naveden kot pomembno potencialno tveganje (important potential risk), ki ga je potrebno spremljati in o njem poročati. Ne eno in ne drugo se v Sloveniji ne izvaja, ker zdravniki o njem na izobraževanjih (in tudi kasneje) nismo bili obveščeni.

VAED (Vaccine associated enhancement of disease – s cepivom povezano pospeševanje bolezni) je bil glavna prepreka v razvoju koronavirusnih cepiv proti SARS-u in MERS-u, cepiva proti RSV (respiratorni sincicijski virus) in nekaterih drugih cepiv proti povzročiteljem nalezljivih bolezni.

Gre za imunološki pojav, posredovan s protitelesi ali z imunskimi celicami, ki povzroči, da cepljena oseba po stiku z divjim virusom zboli – velikokrat še huje kot necepljena oseba.

Zaradi tega fenomena so v preteklosti obolevale in poginjale laboratorijske živali. Cepivo proti RSV je konec sedemdesetih let povzročilo hudo zbolevanje in tudi smrt cepljenih otrok.

Tega imunološkega fenomena proizvajalec Pfizer-BioNTech ni dovolj raziskal, ker:

a) v predkliničnih študijah na živalih ni uporabljal avtentičnega SARS-CoV-2 virusa, temveč nadomestni virus – s pojasnilom, da nima BSL3 (Biosafety Level – laboratorij 3. stopnje biološke varnosti) (EPAR, stran 43). Ocenjevalec EMA-e je v poročilo zapisal, da o uporabi nadomestnega namesto avtentičnega virusa SARS-CoV-2 (v raziskavah cepiva) sploh niso razpravljali (!!!). Prav tako proizvajalec iz tehničnih razlogov (!!!) ni določil razmerja med nevtralizacijskimi in ne-nevtralizacijskimi protitelesi – kar je bilo marca 2020 priporočeno tudi s strani znanstvenikov, ki so se zbrali pod okriljem CEPI, s pojasnilom, da gre za pomemben ‘indikator’ možnosti nastanka VAED pri cepljenih ljudeh.

b) klinično testiranje faze 2/3 je v glavnem potekalo v času, ko je bila prisotnost virusa SARS-CoV-2 v naravnem okolju majhna ali odsotna (registracijska študija za pridobitev začasnega dovoljenja je vključila podatke od maja do prve polovice oktobra 2020); zato večina cepljenih ljudi ni mogla priti v stik z virusom SARS-CoV-2, kar bi edino lahko omogočilo preverjanje možnosti razvoja VAED pri njih. Na problem testiranja cepiva zaradi odsotnosti virusa v naravnem okolju so poleti 2020 opozarjali tudi znanstveniki

c) iz strokovnega in znanstvenega vidika bi bilo, glede na znano problematiko zgodovine koronavirusnih cepiv, zato edino pravilno v registracijsko študijo (na osnovi katere je cepivo prejelo začasno dovoljenje za promet) zajeti podatke tudi iz obdobja povečane prisotnosti virusa v naravnem okolju, torej pozno jeseni in pozimi 2020/2021, ko so se ponovno začele pojavljati koronavirusne okužbe in so cepljeni imeli možnost priti v stik z avtentičnim (divjim) virusom SARS-CoV-2 in z drugimi koronavirusi. Vendar, kot je zgoraj povedano, registracijska študija teh podatkov ni zajela, temveč se je v obdobju ponovne povečane prisotnosti virusa že začelo masovno cepljenje prebivalstva povsod po svetu.

V EPAR je VAED uvrščen na seznam pomembnih potencialnih tveganj (stran 115). Navedeno je, da se bo tudi po prejemu začasnega dovoljenja za promet še naprej spremljala morebitna pojavnost tega zapleta.

V planu farmakovigilance (stranskih učinkov produkta) je navedeno, da se bo stranskim učinkom cepljenja s Comirnaty Pfizer-BioNTecha sledilo preko posebnega vprašalnika, ki bo vključeval tudi preverjanje neučinkovitosti cepiva ali pojavnost VAED (stran 116). V poglavju o dodatnih aktivnostih glede farmakovigilance (stran 118, tabela, študija C4591001) je navedeno, da bi pojav neravnovesja med cepljeno in kontrolno (necepljeno) skupino glede števila obolelih, zlasti za težjo obliko bolezni kovid 19, lahko sugeriral na VAED. Možnost pojava VAED naj bi se spremljalo 2 leti po prejetem drugem odmerku cepiva, piše v EPAR.

Da gre za pomemben imunološki fenomen, ki lahko slabo vpliva na zdravje cepljenih, je možno razbrati tudi iz strokovne literature.

Marca 2020 se je pod pokroviteljstvom CEPI (Coalition for epidemic preparedeness innovation – koalicija za inovacije na področju pripravljenosti na epidemije), financirane tudi s strani kapitala in filantropije, zbrala skupina strokovnjakov iz področja imunologije cepiv in koronavirusov z namenom, da preuči razmere ter možnosti in ovire pri razvoju varnega cepiva za bolezen kovid 19. Kot problem pri razvoju cepiva proti bolezni kovid 19 so izpostavili možnost pojava VAED, pri katerem cepivo povzroči težjo obliko bolezni, če se cepljena oseba kasneje okuži z divjim virusom. Zapisali so, da je bil VAED najprej opažen v 60-tih letih prejšnjega stoletja v povezavi z inaktiviranim cepivom proti RSV. Udeleženci srečanja so opozorili na primer, ko cepivo proti RSV ni preprečilo okužbe in je 80% cepljenih otrok po stiku z divjim virusom tako hudo zbolelo, da so potrebovali bolnišnično zdravljenje; 2 od 35 otrok sta celo umrla.

Opozorili so, da je bila podobna patologija opisana pri kandidatih za cepiva proti virusu SARS CoV-1 (povzročitelju pandemije SARS 2002/2003) in da obstaja bojazen, da bi se podobna patologija (predvsem v smislu Th2 imunopatologije) lahko pojavila pri ljudeh, cepljenih proti virusu SARS-CoV-2 (povzročitelju bolezni kovid-19). Navedli so tudi možnost pojava ADE (antibody disease enhancement), drugega imunološkega mehanizma, ki je direktno povzročen z ne-nevtralizacijskimi ali sub-nevtralizacijskimi protitelesi, ki omogočajo učinkovitejši vnos virusa v celice.

Zapisali so, da naj bodo njihove ugotovitve usmeritev za proizvajalce cepiv pri razvoju in testiranju cepilnih kandidatov z namero, da se preprečijo nevarnosti za ljudi pri uporabi cepiv proti bolezni kovid-19. Podali so tudi zelo natančna navodila za pravilno izvedbo predkliničnih in kliničnih študij in preverjanja razvoja VAED.

Aprila 2020 so znanstveniki tudi v strokovnih revijah razpravljali in opozarjali o možnem pojavu VAED po uporabi cepiva proti bolezni kovid 19. Razpravljali so o možnosti pospeševanja bolezni tako po mehanizmu humoralne (protitelesa – ADE) kot celične (Th2 imunopatologija) imunosti. Epidemiolog in poznavalec koronavirusne problematike, prof. Baric je takrat menil, da bo večji problem predstavljala Th2 imunopatologija, ki je na živalskih modelih pokazala, da so ogrožene predvsem starejše živali; izrazil je zaskrbljenost, kaj bi to lahko pomenilo, če bi cepivo uporabili pri starejših ljudeh.

Zdaj vemo, da so cepivo proti kovid 19 najprej uporabili ravno na starejši populaciji; iz EPAR proizvajalca pa je razvidno, da je bilo v registracijsko študijo med nekaj več kot 18000 cepljenimi vključeno vsega 5 oseb starih nad 85 let ter vsega 804 osebe v starosti nad 75 let, kar predstavlja 4.4% vseh cepljenih (stran 76, tabela). Tudi nekateri drugi znanstveniki so bili mnenja, da ADE patologija ne bi smela predstavljati večjega problema in da tudi poročanja iz Kitajske v zvezi s ponovno okuženimi ljudmi ne sugerirajo na ADE problematiko.

Prav tako je izvršni direktor centra za razvoj cepiv pri NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Disease), dr. Graham omenjal predvsem možnost Th2 imunopatologije, pritrjeval mu je tudi dr. Peter Hotez, raziskovalec cepiv, ki je med drugim delal tudi na razvoju cepiva proti virusu SARS-CoV-1. Dr. Graham je glede Th2 imunopatologije izrazil zaskrbljenost, da bi napačen odgovor T celic spodbudil nastanek alergijsko pogojenega vnetja in privedel do nastanka slabo funkcionalnih protiteles s posledičnim formiranjem imunskih kompleksov, kar bi privedlo do aktivacije komplementa in škode, ki lahko zaradi tega nastane.

Dr. Hotez je opozoril na možnost izdelave cepiva na samo del virusnega S-proteina, tj. na del, ki se veže na celični receptor (RBD – receptor binding domain), kar bi morda lahko zmanjšalo neugoden imunski odziv. Iz EPAR Pfizer-BioNTecha je razvidno, da je proizvajalec preverjal tudi cepilnega kandidata na RBD komponento S proteina, ki pa ga je kasneje opustil (stran 58). Dr. Graham, ki je z Moderno sodeloval pri razvoju cepiva, je aprila 2020 povedal: ‘Do naslednje zime moramo dobiti nekaj odgovorov, da bi bili vsaj boljše pripravljeni na zimo 2021-2022‘. No, ‘cepivo’, tudi Modernino, se je začelo masovno uporabljati že 1 leto prej, veliko bolj zgodaj, kot je dr. Graham pričakoval, da ‘bo dobil nekaj odgovorov’.

Prof. Perlman, imunolog in mikrobiolog, je povedal, da je bila pri WHO ustanovljena posebna komisija z namenom, da prouči problematiko VAED. Aprila 2020 je pričakoval, da bo komisija poročilo lahko podala čez nekaj mesecev. Aprila 2020 so tudi WHO in drugi zdravstveni strokovnjaki poudarili, da bo trajalo vsaj leto in pol, preden bo cepivo temeljito preverjeno tako na živalskih modelih kot na ljudeh, in bo šele potem morda dano v širšo, komercialno uporabo. V realnosti so bile zadeve pospešene; v dobrem letu dni po njegovi izjavi je precepljenih okoli 3 milijarde ljudi, s slabo preverjenim produktom, imenovanim ‘cepivo’.

Kljub opozorilu EMA-e, da je VAED uvrščen na seznam pomembnih potencialnih tveganj ter da je potrebno spremljati in sporočati glede obolevanja s simptomi kovida 19 po cepljenju, zdravniki o tem na izobraževanjih o cepivih za kovid 19, ki so potekala od decembra 2020 dalje, nismo bili seznanjeni, nismo o tem prejeli nobenega (naknadnega) obvestila, niti ne obstaja formular za prijavo tega imunološkega fenomena, ki lahko, kot kažejo izkušnje iz preteklosti, škodi ali celo ogrozi zdravje cepljenih.

Zdravniki smo aprila 2020 na e-pošto prejeli članek prof. Tomažiča z naslovom ”Covid 19: kaj je dobro, da ve vsak zdravnik.” V članku, ki je sedaj objavljen na spletni strani NIJZ, na strani 7 prof. Ihan navaja: ”Ni še jasno, kakšno vlogo imajo protitelesa pri zaščiti pred boleznijo. V nekaj študijah so bolniki z večjo produkcijo protiteles imeli slabši izid – to bi lahko kazalo na možnost pospeševanja bolezni s protitelesi (ADE: antibody dependent enhancement). Podoben pojav so opisovali že pri MERS-u, tam so nevtralizacijska protitelesa (usmerjena proti virusnemu receptorju) pospeševala vstop virusa v celice. Dokler ne bomo poznali mehanizmov imunosti proti SARS-CoV-2, bo razvoj cepiva bolj kot ne ugibanje.”

Problem VAED je torej poznan tudi cepilnim strokovnjakom v Sloveniji. Vendar nas na izobraževanjih o kovid cepivih na njega niso opozorili, niti nam ni bila predstavljena problematika razvoja preteklih koronavirusnih cepiv. Zakaj temu tako, se sprašujemo že nekaj časa. Zakaj se v Sloveniji ne beleži pojav VAED nam tudi ni jasno. To je vendar predpisano v EPAR, ki ga je izdala EMA. Kljub pozivu ISZ, naslovljenem na JAZMP in NIJZ, se v beleženju tega fenomena ni nič spremenilo.

Način preverjanja VAED je v registracijski študiji proizvajalca izveden zelo nestrokovno. Zakaj? Se je proizvajalec ‘bal’ zastoja v razvoju cepiva, kot smo mu bili priča pri ostalih dveh koronavirusnih cepivih za SARS in MERS? Zakaj je EMA pristala, da proizvajalec pri testiranju učinkovitosti in varnosti cepiva uporablja nadomestni virus (VSV – virus vezikularnega stomatitisa z ‘vgrajeno informacijo’ za S – protein; EPAR, stran 43)? Kako je možno, da nekdo lahko proizvaja milijarde cepiv proti pandemskemu virusu, ne da bi ga uporabljal v predkliničnih raziskavah o delovanju in stranskih učinkih ‘cepiva’ proti virusu, ki to pandemijo povzroča? In to z banalnim izgovorom, da nima BSL3? In kako je možno, da je regulatorju (EMA) to sprejemljivo? In da se, kot navaja poročevalec EMA-e, o uporabi nadomestnega virusa, sploh ni razpravljalo? In kako je možno, da je to sprejemljivo (tudi našim) strokovnjakom za cepljenje, med katerimi so nekateri tudi zdravniki?

Raziskava cepiva z nadomestnim virusom je lahko vsaj tako nevarna in neodgovorna, kot če bi proizvajalec avtomobilov testiral delovanje zavor z aparaturo, ki meri npr. optiko koles. Oboje, zavore in optika, imata sicer skupni imenovalec, kolo avtomobila, ampak zelo dobro vemo, kdo je odgovoren za zaviranje. Tudi oba mikroorganizma SARS-CoV-2 in virus vezikularnega stomatitisa imata skupni imenovalec, tj. oba sta virusa; kdo od njiju je odgovoren za kovid-19, pa tudi zelo dobro vemo.

Iz domače in tuje prakse vemo, da ljudje po cepljenju zbolevajo z znaki kovida. Začelo se je lansko zimo z zbolevanjem cepljenih v DSO-jih po Evropi. Po začetnem zanikanju tega fenomena so se kasneje začele pojavljati razlage, da so starostniki zboleli, ker so se cepili v fazi, ko so že bili okuženi, vendar še brez simptomov (asimptomatski); da cepivo potrebuje čas, da zaščiti cepljenega; da cepivo ni 100% učinkovito. Poslušali smo zatrjevanja, da je cepivo narejeno tako, da ne more povzročiti kovida, saj ne vsebuje virusa. Slednje drži, ni pa bilo povedano, da lahko zbolevanje povzroči imunološki mehanizem, ki se lahko sproži po stiku cepljenega z divjim virusom. VAED bi lahko pri cepljenih starostnikih sprožila tudi kasnejša okužba z navadnim koronavirusom, je razložil priznani imunolog in mikrobiolog prof. Bhakdi. Spomladi, ko so po cepljenju začeli zbolevati mlajši, se je seznamu krivcev za obolevanje po cepljenju pridružila še britanska (alfa) različica virusa. Zdaj vidimo, da je kljub njeni prisotnosti v ponekod tudi do 90% analiziranih vzorcih bolezen kovid -19 v upadanju.

V zadnjem času slišimo, da se iz Indije k nam vse bolj širi varianta delta; ponekod pa že klijejo tudi ideje, da so za porast okužb krivi kar necepljeni. Pa vendar, uradni EPAR navaja, da v kolikor bi se po cepljenju povečalo število obolelih, bi to lahko nakazovalo na razvoj VAED ali pa morda na neučinkovito cepivo. Ali se to sploh raziskuje?

Poslušamo razlage, da bodo jeseni ljudje zbolevali za kovidom in ‘vsak, ki bo sprejet v bolnišnico, bo zato, ker se ni cepil‘. Kaj pa VAED pri cepljenih, gospe in gospodje profesorji? Ste pozabili nanj? O tem imunološkem fenomenu ste pisali vi, o tem so pisali in nanj opozarjali mnogi, ki delajo na razvoju cepiv, o tem piše EMA v svojem EPAR.

EMA navaja, da je potrebno spremljati in beležiti stranske učinke, tudi VAED. Zakaj se torej VAED ne spremlja in ne beleži v Sloveniji? Zakaj NIJZ nima podatkov koliko oseb, ki so se cepile proti kovid 19, je kasneje zbolelo za kovidom? Zakaj ni možno videti podatka, kolikšen delež med hospitaliziranimi bolniki, zbolelimi za kovid-19, predstavljajo cepljeni? Vse to bi nam dalo pomembno informacijo o morebitnem s cepivom povzročenem pospeševanju bolezni, ki ga je potrebno poročati dalje regulatorju EMA. Saj gre vendar za varnost naših ljudi, naših bolnikov!

Zakaj se o VAED molči? Se bo obolevanje z znaki kovida po cepljenju pripisalo novi varianti delta, za katero se najavlja, da se bo pri nas zelo razširila meseca avgusta? Bo zamolčano povečano zbolevanje cepljenih zaradi VAED morda opravičevalo zapiranje šol oziroma zapiranje ljudi v njihove domove prihodnjo jesen in zimo?

Kaj se bo zgodilo z ljudmi, ki so se cepili spomladi, ki se cepijo sedaj ali se bodo jeseni? Kaj se bo zgodilo po tem, ko bodo prišli jeseni/pozimi v stik z virusom SARS-CoV-2 ali z drugimi koronavirusi? Ob poznanem imunološkem fenomenu je možno pričakovati, da bi lahko cepljeni jeseni/pozimi zboleli za kovidom. Se je to dogajalo že lansko zimo, najprej po cepljenju starostnikov? Bo letošnjo zimo za to kriva varianta delta? Bo kriv epsilon ali kakšna druga različica, ki je na ‘listi opazovanja’ WHOja?

Profesor Ihan, v Delu ste navedli, da bo v primeru večjega obolevanja med cepljenimi, potreben dodatni, tretji odmerek cepiva. Kaj pa VAED, gospod profesor? Omenjali sta ga (variantno s protitelesi) v članku aprila 2020? In tudi EMA v EPAR pravi, da bi povečano obolevanje cepljenih lahko pomenilo, da gre za VAED, tako značilen za vsa dosedanja neuspešna koronavirusna cepiva. Predlagamo, da smo pozorni in strokovno ter znanstveno ovrednotimo morebitno pojavljanje VAED pri cepljenih. Spoštovani gospe in gospodje profesorji Ihan, Beović, Tomažić, Jerala in Štrukelj: z vašim pristopom in interpretacijami se epidemija ne bo končala; to jesen in zimo bo na primer delta sev, v prihodnje pa morda kateri drugi sev? Koliko časa tako? Dokler ne precepimo 7 milijard ljudi, kot poslušamo plane že od poletja 2020 (2:20 min)?

Gospe in gospodje profesorji: je to znanost? Je to medicina s svojim načelom: predvsem ne škoditi? Govorite nam, da sta zdravje in življenje najpomembnejša. Zagotavljate nam, da so vsi ukrepi izključno v dobro ljudi. Zato zbirajmo podatke glede VAED! Vsi si želimo, da bi ljudem ponudili varno cepivo.

Domnevno so proizvajalci cepiv dobili dovoljenje, da po šestih mesecih necepljenim v registracijski študiji razkrijejo podatke (unblinde) in ponudijo cepljenje (crossover). Obstaja torej velika možnost, da ob predvidenem zaključku raziskave 3 klinične faze v maju 2023 v kontrolni skupini (necepljeni) ne bo ostalo dovolj ljudi, da bi lahko izvedli objektivno primerjavo med cepljeno in necepljeno populacijo glede stranskih učinkov in torej tudi glede VAED. Ali bomo potem leta 2023 dobili razlago, da zaradi pomanjkanja kontrolne skupine rezultati veljajo le za obdobje 6 mesecev po zadnjem odmerku cepiva? Tudi zaradi velike možnosti ‘izginevanja’ kontrolne skupine, je še toliko bolj pomembno, da se VAED spremlja in beleži sedaj, ko poteka masovno cepljenje prebivalstva.

Kako bomo, v skladu z navodili EMA-e, spremljali cepljene v Sloveniji in poročali glede razvoja VAED po cepljenju, če pa o možnosti VAED niste seznanili ne zdravstvenega osebja in ne ljudi, ki so se cepili? Slednjim niti niste dali v podpis informiranega soglasja z obvestilom, da obstaja možnost, da kljub cepljenju zbolijo in to morda še huje kot necepljeni – ker gre za pojav, ki ga že dolgo časa poznamo in o katerem so na začetku razvoja koronavirusnih cepiv razpravljali strokovnjaki.

Vsi dobro vemo, da je spremljanje tudi najmanjših stranskih učinkov, ki bi lahko bili časovno ali vzročno povezani s cepljenjem, zelo pomembno, tudi VAED.

Toliko bolj, če se spomnimo, da je proizvajalec svoje zaključke o varnosti in učinkovitosti produkta izpeljal na osnovi vsega 170 kovid primerov (0.47%) med poročanimi 36423 udeleženci klinične študije (EPAR, stran 89, tabela). V skupini necepljenih je namreč zbolelo 0.884% (162/18325) oseb, v skupini cepljenih pa 0.044% (8/18198) oseb. Razlika med obolevnostjo necepljenih in cepljenih, izražena z absolutnim rizikom, je bila vsega 0.84%. Za težko obliko kovida je med cepljenimi zbolela 1 oseba, med necepljenimi 3 osebe; daleč premajhna razlika, da bi na osnovi tega lahko delali pomembne zaključke. In nekatere osebe so bile po drugem odmerku cepiva opazovanje vsega 4 tedne (EPAR, stran 90, tabela 13). Tudi zato moramo izboljšati sisteme poročanja, slediti navodilom EMA-e in o VAED obvestiti zdravstvene delavce, negovalce v DSO-jih in cepljene.

Zdravniki smo. Ne zanima nas politika, ne interesi farmacije. Naš zapis in mnenje ni mnenje proti, temveč mnenje in glas za; za varnost naših ljudi in za varna zdravila, ki jih naj prejmejo. Produkt je imenovan cepivo, vendar sodi med gensko terapijo. Pomembna je varnost naših bolnikov in naših prebivalcev; in za to smo v veliki meri odgovorni zdravniki. Previdnost po eni in dvom po drugi strani, predvsem pa medsebojna izmenjava informacij in odkrita komunikacija, so bili v zgodovini znanosti in medicine vedno temelj napredka in izboljšav, v dobro ljudi in bolnikov. In tega si želimo tudi v tej situaciji.

Iniciativa slovenskih zdravnikov (originalno objavo z vsemi povezavami si lahko ogledate tukaj).

Preberite še ostale objave o Covid-19:

Če vam bi radi izvedeli več o plati cepiv, ki nam jo skrbno prikrivajo, vas vabimo k branju naslednjih člankov in knjig:

PODOBNI ČLANKIPRIKAŽI VEČ ČLANKOV TEGA AVTORJA

PUSTITE KOMENTAR

Prosim vnesite svoj komentar!
Prosimo, vnesite svoje ime tukaj