Dne 20. marca 2021 je RTV Slovenija objavila članek glede varnosti cepiv proti Covidu-19. Odgovarjali so Roman Jerala s Kemijskega inštituta, Zarja Muršič iz Sledilnika za Covid-19 in Tomaž Bratkovič s Fakultete za farmacijo. Na ista vprašanja odgovarjamo v imenu Iniciative slovenskih zdravnikov (ISZ). Odgovori so podprti z referencami iz literature.

Na najpogostejša vprašanja so odgovarjali znanstveniki, ki dobro poznajo cepiva.

Strokovnjaki po vsem svetu poudarjajo, da gre v primeru cepiv za izjemen uspeh znanosti, da so cepiva varna in da se le tako lahko uspešno borimo proti pandemiji. Kljub temu imajo nekateri še vedno pomisleke.

Rajka V. Pupovac, Televizija Slovenija
20. marec 2021 ob 20:27
MMC RTV SLO, Televizija Slovenija

Po ustavitvi cepljenja s cepivom AstraZenece in nato vnovičnem začetku cepljenja s tem cepivom so se zdravniki srečevali z več odpovedmi, ki so bile posledica dvomov ljudi v varnost cepiva.

V Sloveniji uporabljamo tri cepiva proti covidu-19. Več kot 177 tisoč ljudi se je cepilo s prvim odmerkom enega od cepiv, od tega 91 tisoč z obema odmerkoma. V raziskavi Nacionalnega inštituta za javno zdravje dve tretjini anketirancev menita, da cepivo proti covidu-19 lahko pripomore k zajezitvi širjenja novega koronavirusa. Mlajši imajo glede cepiva več dvomov kot starejši. Več kot polovica anketiranih se bo cepila, ko bo cepivo zanje na voljo. Nekateri imajo pomisleke. Tudi naši gledalci, ki so nam v teh dneh množično pošiljali vprašanja. Na najpogostejša so v Sobotnem Dnevnikovem izboru odgovarjali znanstveniki, raziskovalci, dobri poznavalci cepiv – Roman Jerala s Kemijskega inštituta, Zarja Muršič iz Sledilnika za covid-19 in Tomaž Bratkovič s Fakultete za farmacijo.

Ali so cepiva proti covidu-19, s katerimi cepimo, dovolj preizkušena, so prestala vse tri klinične faze razvoja?

Jerala: Da, pri nas uporabljamo samo cepiva, ki so dobila odobritev EME in za odobritev so potrebne vse tri klinične faze testiranja.

Muršič: Prestala so vse tri klinične faze, zadostovala so vsem standardom, potrebnim za preverjanje učinkovitosti in varnosti, prestala so tudi klinične študije na živalih.

Bratkovič: Res pa je, da tretja, najobsežnejša faza, še poteka in proizvajalci so se zavezali k spremljanju cepljenih še nadaljnji dve leti.

ISZ: Glede na javna poročila presojevalcev EMA imajo „cepiva“ proti covidu-19 pomanjkljivosti na tehnološkem in varnostnem področju (ref 1, 2, 3). Npr. dosje Moderna ne vsebuje dolgoročnih varnostnih študij, ima pa tudi velike tehnološke, analitske in kakovostne vrzeli (ref 1). Manjkajo tudi posamezne varnostne študije na živalih pri določenih “cepivih”. Tudi klinične raziskave še potekajo. Prva klinične raziskava faze 3 za Pfizerjevo “cepivo” se bo predvidoma končala maja 2021, Moderne junija 2022 in AstreZenece februarja 2023 (ref 4).

Moteče je, da je registracija potekala po postopku za cepiva, ki zahtevajo manj preverjanja, čeprav gre za nove produkte, ki so genska zdravila*. Po definiciji (ref 5) je gensko zdravljenje vnos, odstranitev ali sprememba genskega materiala (DNK ali RNK) v celice bolnika za zdravljenje določene bolezni. Vnesen genski material spremeni način, kako celica proizvaja protein ali skupino proteinov. Genska zdravila so namenjena za zdravljenje redkih bolezni (npr. Zolgensma pri spinalne mišične atrofije pri otrocih ali Luxturna pri retinalne distrifije s potrjeno mutacijo RPE65), kjer koristi teh zdravil nedvomno presežejo tveganja za zaplete. V primeru “cepiva” AstraZenece, Moderne ali Pfizerja je vnesen zapis za tvorjenje S-proteina. V tem primeru pa poteka množično cepljenje zdravih oseb. Če bi bila ta “cepiva” pravilno definirana kot genska zdravila, bi se postopek registracije podaljšal.

*Genska zdravila so terapevtiki, ki vsebujejo rekombinanten genski material v obliki fragmentov nukleinskih kislin in se uporabljajo za nadomestitev genskega produkta ali za izničenje njegove funkcije (ref 5).


“Jasno je, da ljudje imajo zadržke ali dvome. In mi jim moramo predstaviti odgovore na njih,” meni Zarja Muršič iz Sledilnika za covid-19.
Foto: Televizija Slovenija

Ali so cepiva prestala raziskave glede mogočih dolgoročnih škodljivih posledic?

Bratkovič: Na to je težko odgovoriti, seveda nekaterih dolgoročnih potencialnih posledic ne moremo oceniti po recimo dvomesečnem spremljanju cepljenih, je pa res, da se je pri vseh dosedanjih cepivih, če je prišlo do neželenih učinkov, to izkazalo po največ šestih, osmih tednih.

Muršič: Tukaj so bile zahteve regulatornih organov, da počakamo na izsledke kliničnih študij vsaj 60 dni po prejemu cepiva. Lahko se zgodi, v zelo redkih primerih, da bi se pojavili zapozneli učinki, ampak je to zelo nepričakovano.

ISZ: Klinične raziskave “cepiv”, v katere so vključeni ljudje, so se pričele spomladi 2020. Varnost cepiv ugotavljajo ob zaključku 2. in 3. faze kliničnih raziskav, ki trenutno še potekajo, pri čemer časovno trajanje faz ni standardizirano. Običajno vsaka faza traja od nekaj mesecev do nekaj let. Dolgoročnih škodljivih posledic pri ljudeh po „cepljenju“ zato še ne moremo poznati (ref 4, 6).

Ali se lahko neželeni učinki pojavijo čez nekaj let?

Jerala: Za vsa ta cepiva vemo, da jih imamo zdaj eno leto, ampak podoben tip cepiv poznamo desetletje in pri nobenem od teh cepiv, ki so narejena na podobni tehnologiji, se ni izkazalo, da bi imela kakršne koli dolgoročne učinke.

ISZ: Ne vemo, saj delovanja “cepiv” s tako obliko imunizacije še ne poznamo. Razlikujejo se od klasičnih cepiv. Pri klasični obliki cepiv se vbrizga oslabljen mikroorganizem ali toksin, ki ne povzroči bolezni, ampak sproži imunski odziv. Pri DNK ali RNK “cepivih” gre za uporabo spremenjenega genskega materiala, ki naj bi teoretično spodbudilo celico prejemnika, da sama proizvede toksin, proti kateremu naj bi kasneje izzvala imunski odziv. Takoj po cepljenju so se že pokazali nekateri škodljivi stranski učinki (ref4), dolgoročnih učinkov pa še ne poznamo. Nekateri so jih predvideli glede na stranske učinke po cepljenju proti SARS-CoV-1 (ref 7, 8).

Primer prekinjene študije zaradi stranskih učinkov, ki so se pokazali kasneje, je študija o vektorskem adenovirusnem “cepivu” proti HIV, ki so jo prekinilileta 2008 v 2. fazi. Osemnajst mesecev po prejetem “cepivu” se je izkazalo, da so določeni prejemniki bolj dovzetni za okužbo z virusom, proti kateremu so bili cepljeni. Glede na to izkušnjo je skupina znanstvenikov oktobra 2020 opozorila na posebno previdnost pri razvoju vektorskega “cepiva” in nujnosti pojasnitve o možnih posledicah ob uporabi takšnega „cepiva“ (ref 9). Razvoj cepiv je dolgotrajen proces, ki traja 10-15 let (ref 6). Pri razvoju cepiv proti SARS-CoV-2 so uporabili metodo „teleskopiranja“, kjer (še vedno) vzporedno teče več faz hkrati. Kljub temu pa ne moremo skrajšati časa opazovanja, ki je potreben za ugotavljanje poznih neželenih stranskih učinkov.

Ali je cepivo proizvajalca AstraZenece varno, se morajo tisti, ki so že prejeli prvi odmerek, bati morebitnih krvnih strdkov?

Muršič: Ne, po mojem mnenju je strah odveč, previdnost pa je na mestu. V Nemčiji na primer opozarjajo, da je smiselno, da so ljudje pozorni, če se pojavijo glavoboli, ki ne izzvenijo v dveh, treh dneh po cepljenju, ali na podkožne lise, temne podkožne lise ali kakšne pikice v podkožju. Moram poudariti, da so to izjemno redki primeri. V Nemčiji govorimo o sedmih primerih na milijon 600 tisoč prebivalcev, na ravni Evropske unije govorijo o 13 primerih na – mislim da – okoli 7 milijonov cepljenj.

ISZ: Na to vprašanje še ne moremo konkretno odgovoriti, se pa pojav intenzivno raziskuje (ref 10). Ponavadi se preizkuša zdravilo v fazi razvoja, imetnik dovoljenja pa mora pred prihodom na trg zagotoviti vse študije kar se tiče kakovosti, varnosti in učinkovitosti (ref 11). Če to zagotovi, EMA izda dovoljenje za promet z zdravilom. Med preizkušanjem se lahko pokažejo tudi potrebe po dodatnih študijah. Klinične študije, ki bi morale biti končane pred izdajo dovoljenja potekajo na manjšem številu ljudi, nekaj tisoč (ref 6). Ljudje vključeni v študijo so dobro informirani, strokovno osebje in predstavniki prosilca za promet z zdravilom pa so stalno prisotni, za primer, če gre kaj narobe. Ker je prosilcu za promet z zdravilom v interesu, da bi bilo zdravilo uspešno, zelo pazijo na celotno oskrbo bolnika med preizkušanjem. V primeru, da bi bila ta zdravila še vedno v fazi preizkušanja, kar bi bilo tudi prav, pa bi proizvajalec moral biti tudi odškodninsko odgovoren za nastalo škodo. V primeru pogojnega dovoljenja, ki ga imajo “cepiva” proti Covidu-19 danes, pa ni.

Ali cepivi podjetij Pfizer in BioNTech ter Moderna spremenijo človekov DNK?

Jerala: Ne, vsekakor ne, na noben način ta cepiva ne spreminjajo dedne zasnove.

Bratkovič: In to vam bo vsak študent naravoslovnih ved znal pojasniti, da to ni mogoče.

Muršič: Gre za informacijsko mRNK, ki sploh ne pride do jedra, kjer se skriva človeška DNK, poleg tega je ta molekula zelo nestabilna in ko se začnejo proizvajati koničasti proteini v naših celicah, zelo hitro razpade.

Jerala: Cepivo je kot snežinka, ki se stali, ostane pa samo odtis oziroma v tem primeru imunski odziv.

ISZ: AstraZeneca uporablja kot učinkovino genski konstrukt, kjer je informacija iz virusne RNK spremenjena in prepisana v DNK (ref 3). Prikrita vključitev tuje DNK v genom se v naravi kar pogosto pojavlja (ref 12). Verjetno do hujše spremembe DNK ne bo prišlo, je pa potrebno ljudi opozoriti, da gre za gensko spremenjen sistem. Sicer nekateri viri trdijo (ref 13), da se tudi mRNA (ki je učinkovina Moderne in Pfizer/BioNTech) lahko prepiše nazaj v DNK in potencialno vključi, čeprav to po osrednji dogmi ne drži. Odgovori so samo teoretični, praktičen preizkus pa se trenutno dogaja na ljudeh, ki so “cepivo” prejeli.


“Menim, da lahko javnost cepivom zaupa,” je prepričan Roman Jerala s Kemijskega inštituta.
Foto: Televizija Slovenija

Ali so osebe v Sloveniji pred cepljenjem dobro seznanjene z vsemi morebitnimi neželenimi učinki?

Bratkovič: Z vsemi možnimi neželenimi učinki ni mogoče biti seznanjen, so pa gotovo dobro seznanjeni z vsemi pričakovanimi neželenimi učinki. Vsak od nas ima dostop do teh informacij, če ne drugje, na spletni strani Evropske agencije za zdravila, ta zelo transparentno, se mi zdi, vodi vse postopke.

ISZ: Podatki s pričakovanimi kratkoročnimi neželenimi učinki so javno objavljeni v navodilu za bolnika (ref 14, 15, 16). Pred “cepljenjem” bi morali biti prejemnikom predstavljeni na jasen način tudi možni stranski učinki, kot je npr. težji potek bolezni preko mehanizma imenovanega ADE (antibody dependent enhancement – okrepljen odziv imunskega sistema) ob morebitnem ponovnem stiku z virusom (ref 17). Vseh neželenih učinkov žal še ne poznamo, ker teh “cepiv” še ne uporabljamo dovolj dolgo. Prav zato je odločilno, da je cepljenje prostovoljno in da se zanj odločijo tisti, ki lahko tvegajo.

Ali morajo osebe pred cepljenjem pisno soglašati z morebitnim tveganjem?

Bratkovič: Ne in to tudi ni praksa pri ostalih cepljenjih.

Zanimanje za cepljenje narašča s starostjo. V starostni skupini od 65 do 74 let se bo cepilo tri četrtine anketiranih v raziskavi Nacionalnega inštituta za javno zdravje. Cepiti se namerava več moških kot žensk. Večje zanimanje za cepljenje je med kroničnimi bolniki.

ISZ: Osebe pred cepljenjem podpišejo izjavo o privolitvi v cepljenje, odločitev za cepljenje pa mora biti svobodna (ref 18; odstavek 7.3).

Ali drži, da je Agencija za zdravila v ZDA decembra 2020 odobrila poskusno rabo cepiv proti covidu le za določeno obdobje in za korektno informirane ljudi?

Bratkovič: Tako v ZDA kot v EU-ju je cepivo odobreno za uporabo. Nosi sicer tako imenovano “emergency use” v ZDA, v Evropi pa pogojno dovoljenje za uporabo, kar vseeno pomeni, da sta obe agenciji ocenili, da sta dovolj varni in tudi dovolj učinkoviti, samo zavezali sta proizvajalca, da nadaljuje s spremljanjem cepljenih še nadaljnji dve leti.

ISZ: Vloge so odobrene pogojno. Pogojna odobritev se obnavlja na eno leto, če korist zdravila odtehta tveganje, če imetnik dovoljenja priskrbi vse obljubljene podatke v zahtevanem roku, če zdravilo izpolni vse medicinske potrebe, predvsem pa, če korist takojšnjega dostopa bolnika do zdravila odtehta tveganje, da zdravilo še ni dokončno preizkušeno. Prav tako pogojna odobritev zahteva še podrobnejše spremljanje stranskih učinkov (ref 19).


“Nekaterih dolgoročnih potencialnih posledic ne moremo oceniti po recimo dvomesečnem spremljanju cepljenih, je pa res, da se je pri vseh dosedanjih cepivih, če je prišlo do neželenih učinkov, to izkazalo po največ šestih, osmih tednih,” pojasnjuje Tomaž Bratkovič s Fakultete za farmacijo. Foto: Televizija Slovenija

Ali drži, da je Agencija za zdravila v ZDA poudarila, da niti učinki niti morebitne dolgoročne škodljive posledice cepljenja proti covidu niso dovolj raziskani in da bo to znano šele po dveh letih preizkusne dobe?

Bratkovič: Ne, ne, pač ocenili so, da je cepljenje varno in učinkovito, na podlagi tega so izdali dovoljenje za promet s cepivom.

ISZ: FDA je zadolžena za registracijo cepiv v ZDA. Za registracijo cepiv v EU je zadolžena EMA. V ZDA cepivo AstraZenece ni registrirano, saj jih z registracijsko dokumentacijo niso prepričali (ref 20), registrirani sta “cepivi” Moderna in Pfizer. Konkretno izjave FDA nismo zasledili, vodita pa se za obe “cepivi” posebni varnostni študiji, ki predvidevata zdravniško spremljanje stranskih učinkov in spremljanje resnih stranskih učinkov do obdobja 2. let po prejemu zadnje doze (Moderna, Safety Monitoring Plan Study 301 (ref 21) in Pfizer Safety Monitoring Plan Study C4591001, (ref 22).

Ali je nezaupljivost ljudi do cepljenja proti covidu-19 upravičena?

Jerala: Cepiva so edini način, s katerim lahko res uspešno na dolgi rok zajezimo epidemijo. Znanosti in tehnologiji smo lahko zelo hvaležni, ki nam je omogočila, da smo dobili cepiva v tako kratkem času. Cepiva so zagotovo zelo dobro preverjena, preizkušena in zato skrbi zelo strog podroben preizkus, ki ga opravlja Evropska agencija za varnost cepiv. Menim, da lahko javnost cepivom zaupa.

Muršič: Mislim, da ni upravičena, so pa mogoče zadržki. Jasno je, da ljudje imajo zadržke ali dvome. In mi jim moramo predstaviti odgovore na te dvome. Te informacije morajo biti dostopne za vse ljudi, tudi če ne spremljajo televizije, interneta, radia, nekje je treba priti do teh informacij. Zato je treba razviti komunikacijske mehanizme, da tudi do njih pridemo in odgovorimo na vse dvome in zadržke. Zagotovo se najdejo odgovori na vsa vprašanja in ta vprašanja je treba sprejeti in predvsem na nepodcenjujoč način odgovarjati na njih.

ISZ: Tisti, ki se bojijo bolezni bolj, kot morebitnih posledic “cepljenja”, se bodo odločili za “cepljenje”. Nezaupanje ali dvom v “cepiva” sta upravičena, saj nimamo dovolj podatkov o varnosti, dolgoročnih učinkih in posledicah (ref 4).

Bi morali bolj zaupati znanosti?

Jerala: Da, mislim, da je znanost pokazala, da človeštvo lahko računa nanjo v zelo ključnih problemih, kot je pandemija. Zato menim, da je znanosti dobro zaupati in jo dodatno podpirati.

Muršič: Tukaj spet pride v poštev nepodcenujoča komunikacija, jasna, neposredna komunikacija, pa kdaj tudi priznavanje napak, če do njih pride.

In od česa je najbolj odvisna odločitev posameznika za cepljenje? Od podatkov, da je cepivo varno in učinkovito, da je cepivo dlje časa v uporabi in priporočila osebnega zdravnika.

ISZ: Znanost se stalno razvija. Ne samo farmacija, tudi vsa spoznanja o procesih, ki se dogajajo v telesu. Mnoge bomo odkrili tudi z uporabo novih zdravil. Proces registracije pa ni znanost. Je potrjevanje kakovosti, varnosti in učinkovitosti, ki je dolgotrajen in konzervativen proces ravno zato, da bi se obvarovalo ljudi pred tem, da so objekt na katerem se eksperimentira. To je tako, kot pri razvoju novega tipa avtomobila. Pri razvoju si lahko privoščiš marsikaj, nekaj drugega pa je standarden preizkus, ali je to vozilo primerno za na cesto.

Ali se bodo cepili tudi sogovorniki?

Muršič: Seveda.

Bratkovič: Cepil se bom takoj, ko bo to mogoče.

Jerala: Na vsak način.

ISZ: Odločitev za cepljenje mora ostati svobodna odločitev posameznika, brez posledic, če se za cepljenje ne odloči (ref 18; odstavek 7.3).

Povezave

  1. EPAR Moderna
  2. EPAR Comirnaty
  3. EPAR Astra Zeneca
  4. Članek Iniciativa slovenskih zdravnikov: Študije in številke o Covid-19 cepivih
  5. Članek na strani American Society of Gene and Cell Therapy. Gene Therapy Basics
  6. Članek na strani The history of Vaccines. An educational resource by the college of physicians of Philadelphia. Vaccine development, testing and regulation
  7. Chien Te Tseng, et al. (2012) Immunization with SARS Coronavirus Vaccines Leads to Pulmonary Immunopathology on Challenge with the SARS Virus. PLoS ONE, 7: e35421.
  8. Wen Shi Lee, et al. (2020) Antibody-Dependent Enhacement and SARS_COV_2 vaccines and therapies. Nature microbiolog, 5, 1185–1191
  9. Buchbinder SP, et al. (2020) Use of adenovirus type-5 vectored vaccines: a cautionary tale. The Lancet, 396, e68-e69
  10. PRAC JAZMP – Cepivo COVID-19 Vaccine AstraZeneca: informacija o nadaljnjem poteku ocenjevanja primerov krvnih strdkov
  11. Dovoljenje za promet z zdravilom – JAZMP
  12. Wurtele, et al. (2003) Illegitimate DNA integration in mammalian cells. Gene Therapy, 10, 1791–17997
  13. Borger P. (2009) The design of life: part 3— an introduction to variation-inducing genetic elements. J of Creation, 23(1), 99-106
  14. JAZMP povezava na zdravilo Moderna
  15. JAZMP povezava na zdravilo Comirnaty Comirnaty – mRNA cepivo proti COVID-19 (s spremenjenimi nukleozidi)
  16. JAZMP povezava na zdravilo Astra Zeneca Cepivo proti COVID-19 AstraZeneca
  17. Cardozo T, et al.(2020) Informed consent disclosure to vaccine trial subjects of risk of COVID-19 vaccines worsening clinical disease. Int J Clin Pract, e13795.doi:10.1111/ijcp.13795
  18. Svet evrope, zasedanje 27.januarja 2021, Resolucija 2361: Covid-19 vaccines: ethical, legal and practical considerations
  19. EMA, dovoljenje v sili povezava Conditional marketing authorisation – European Medicines Agency
  20. AstraZenecas data missteps shows that drug regulation actually works (2021)
  21. Emergency use authorisation (EUA) for an unapproved product review memorandum. Moderna, November 2020
  22. Emergency use authorisation (EUA) for an unapproved product review memorandum. Pfizer, November 2020

Preberite še ostale objave o Covid-19:

PODOBNI ČLANKIPRIKAŽI VEČ ČLANKOV TEGA AVTORJA

PUSTITE KOMENTAR

Prosim vnesite svoj komentar!
Prosimo, vnesite svoje ime tukaj